用光操控大脑，科学家正在把科幻变成现实

本文来自微信公众号： 瞻云 ，作者：瞻云，原文标题：《用光操控大脑，科学家正在把科幻变成现实！》 2026年10月5日，瑞典卡罗琳医学院宣布，将2026年诺贝尔生理学或医学奖授予卡尔·戴塞洛斯（Karl Deisseroth）、彼得·黑格曼（Peter Hegemann）、格奥尔格·纳格尔（Georg Nagel）三位科学家，以表彰他们在光门控离子通道和光遗传学方面的发现。 光遗传学，可以说是来自阳光对人类的馈赠。 一颗光子，作为宇宙中最纯粹的能量。 每当原子吸收光子，电子跃迁，随之而来的便是各种化学变化…… 或许在生命诞生之初，我们最古老的祖先LUCA就已经开始利用光化学，进行着新陈代谢。 在早期生命演化的过程中，一个神奇的分子诞生了——视黄醛（retinal）。 它本质上是一种维生素A醛，在动物体内，由β-胡萝卜素发生氧化断裂而成。 视黄醛这个有机分子，最神奇的地方在于，它有一条很长的共轭多烯链。 −C=C−C=C−C=C− 仅仅只需要吸收一个光子，它就能极快地发生构象改变。 这样的特殊性质，使它很快成了生物界最重要的光化学桥梁之一。 视黄醛可以与蛋白质中的赖氨酸，脱水缩合形成席夫碱（Schiff base）[1]。 于是视黄醛便与蛋白质形成了一种特殊的复合结构。 当一个光子飞来，导致视黄醛构象改变时，也会直接带动蛋白质的构象发生变化。 而早期生命的细胞膜上，便存在大量的膜蛋白，发挥着物质运输、信号转导、细胞识别，以及酶催化等生命核心功能。 视黄醛自然可能与这些膜蛋白结合，对于大多数膜蛋白来说，都是难以利用的。 但总有例外。 膜蛋白中存在一类特殊的7次跨膜蛋白（seven-transmembrane protein，7TM），顾名思义，它们可横穿细胞膜7次[2]。 视黄醛是一种疏水分子，7次跨膜蛋白可以通过螺旋围成疏水口袋，把它精确固定在细胞膜内部。 作为彼此紧密接触的α-螺旋束，7次跨膜蛋白也是一个信号放大器。 当视黄醛接收光子，仅仅发生纳米级的构象改变，便能传播到整个螺旋网络。 而7次跨膜蛋白在膜的两侧，还具有特殊的结合位点，从而可以把这种变化信号，传递到细胞膜内外。 这简直是大自然鬼斧神工的精妙设计。 于是，视黄醛与7次跨膜蛋白开启了生物界的光学革命。 地球早期生命，无论古菌还是细菌，甚至后来的原生生物，本质上都属于微生物。 它们大多数体内存在都是微生物视紫红质（microbial rhodopsin），可能有着最早的共同起源。 微生物视紫红质中的视黄醛，在静息状态下为全反式（all-trans），接收光子后，可以亚皮秒的时间内，通过C13=C14双键旋转，异构化为13-顺式视黄酸（13-cis）[3]。 视黄醛异构化不同阶段所用的时间 这是自然界中速度最快的生物化学反应之一。 这个反应速度有多快呢？ 我们知道，宇宙中光速最快，达到299792458m/s。 但光子仅仅飞行毫米的距离，视黄醛便完成了异构化。 通过加热，13-顺式视黄酸又能再次回到全反式状态。 虽然整个光循环周期还涉及到蛋白质异构，这是一个稍微缓慢的过程，但实际也非常快。 整个微生物视紫红质循环过程时间短至毫秒级。 微生物视紫红质的典型光反应周期 通过这样快速的反应过程，古老微生物们各展神通。 演化出了各种各样视紫红质，发挥着不同的功能[4]： 微生物视紫红质的系统发育树：蓝色-质子（H+）泵；绿色-氯离子（Cl-）泵；红色-光控阳离子通道；黄色-光传感器。 30亿年前的古菌，通过视黄醛，发展出细菌视紫红质（Bacteriorhodopsin,BR）[5]。 视黄醛会吸收阳光能量最丰富的绿光（尤其是578nm绿光），引起蛋白构象改变，打开质子泵，跨膜转运H+，合成ATP。 这个过程直接把光能转化成ATP中的能量，这可能是生物演化史上的首次光能利用。 由于这些古菌吸收绿光，反射红光和蓝光，所以反射光呈现紫色。 分子生物学家希拉蒂亚·达萨马（Shiladitya DasSarma）认为[6]，30亿年前的地球，主要都是这些古菌在利用阳光，因此整个地球呈现紫色。而同时起源的蓝藻，则因为只能利用这些古菌漏下的蓝、红光，因此最终发展出了叶绿素，虽然后来古菌衰落，但它们也只能反射掉阳光中能量最充足的绿光。 这便是紫色地球假说。 20-~25亿年前，细菌分化出来后，一些古老的细菌，继续利用视黄醛的特殊光异构机制。 它们发展出盐视紫红质（Halorhodopsin,HR）、钠离子泵视紫红质（Sodium Pump Rhodopsin,KR2），有了主动转运Cl−、Na+的能力，以调节高盐、强碱环境下的渗透压和离子平衡，此时它们已经有让细胞膜超极化的能力。 在10~20亿年前，绿藻的组先，通过水平基因转移（HGT）把微生物视紫红质从原核生物整合进入了自己的身体内（单细胞真核生物）。 它们发展出通道视紫红质（Channelrhodopsin,ChR1/ChR2），可在光照下极速开启通道，实现多种阳离子（、、Na+、K+、Ca2+）的浓度梯度扩散。它与盐视紫红质的最大区别就在于被动扩散，速度极快，可在微秒级的时间完成。 绿藻的眼点富含通道视紫红质，通过这种机制，拥有敏锐的感光能力。 在这单细胞真核生物时代，还趋同演化出了其它的视黄醛机制。 例如，以11-顺式视黄酸（11-cis）为静息状态，吸收光子后，通过C11=C12双键旋转，异构化为全反式（all-trans）[3]。 也即，这种机制下，全反式为异构体，与微生物视紫红质以全反式为静息状态截然相反。 微生物视黄醛光异构VS动物视黄醛光异构 6.5亿年前，动物通过这类机制，逐渐发展出了动物视紫红质（Animal Rhodopsin）。 视紫红质（rhodopsin）这个名字，正是来源于视杆细胞中的视紫红质。这也是，1967年的诺贝尔生理学或医学奖（乔治·沃尔德）。 动物视紫红质所用的7次跨膜蛋白也与微生物有所不同，是典型的G蛋白偶联受体。 当然，广义的角度来说，微生物的7次跨膜蛋白通常也归类在G蛋白偶联受体超家之中族。 动物视紫红质的光周期和微生物也不相同，微生物的视黄醛发生光异构后，蛋白并不会脱离，受热后通过快速连续变化就能恢复。而动物视紫红质的视蛋白会脱离，需要再经过一系列生化反应才能恢复如初。 所以，通常动物视紫红质光周期，比微生物长得多。 站在自然演化的角度，作为动物的人类，与微生物的快速光异构失之交臂。 但当代生物医学却弥补了这个遗憾。 这便是——光遗传学（Optogenetics）。 过去很长一段时间，人们普遍认为要实现光感知，必须依靠类似于动物眼睛中复杂的G蛋白偶联受体系统。 但自从1971年，德国生物化学家迪特尔·厄斯特黑尔特（Dieter Oesterhelt）等，首次发现细菌视紫红质（Bacteriorhodopsin,BR）后，人们的认知逐渐发生了改变[7]。 1988年，彼得·黑格曼（Peter Hegemann)发现，衣藻（一种绿藻）的运动反应甚至可以由单个光子事件触发[8]。 1991年，通过进一步研究，他发现，衣藻视紫红质感光，会产生局部的光诱导离子电流，且与Ca²⁺有关[9]。 同时它还有了一个关键发现，那就是衣藻视黄醛，在净息状态竟然是全反式（all-trans），而不是当时人们所熟知的动物的11-顺式视黄酸（11-cis）[10]。 1995，格奥尔格·纳格尔（Georg Nagel）把细菌视紫红质放进了动物细胞里，发现竟然同样能被激活[11]。 1999年，弗朗西斯·克里克（Francis Crick）预言，神经科学的发展受限于技术，我们需要一种能够「只操控特定类型神经元，而不影响周围其他神经元」的技术。光可能是唯一兼具毫秒级时间分辨率，以及微米级空间分辨率的理想媒介。 2001年，黑格曼团队成员苏尼尔·卡特里亚（Suneel Kateriya），从绿藻莱茵衣藻（Chlamydomonas reinhardtii）的cDNA/EST数据库中，发现了两条能够编码新型微生物型视紫红质的DNA序列[12][13]。 随后，黑格曼与擅长电生理学的纳格尔展开了进步的合作。 2002年，纳格尔等人将其中一种蛋白在非洲爪蟾（Xenopus laevis）卵母细胞中异源表达，证明它是一种光控质子（H+）通道，并正式命名为通道视紫红质-1（Channelrhodopsin-1，ChR1）[14]。 2003年，它们把第二种蛋白命名为通道视紫红质-2（Channelrhodopsin-2，ChR2），同时惊讶的发现，它竟然是一种光控离子通道。 该通道经光控开启后，、、Na+、K+、Ca2+等离子能自由扩散。 其在哺乳动物细胞中表达后，可通过强光诱导去极化，直接揭示了通过该机制控制细胞（包括神经元）兴奋的可能[15]。 2005年，卡尔·戴塞洛斯（Karl Deisseroth）等人，通过慢病毒将ChR2引入哺乳动物神经元，证明了ChR2在神经元中不仅能稳定表达，而且可以被蓝光可靠地激活，响应速度达到了毫秒级（1–2ms），刚好匹配神经元动作电位的时间尺度[16]。 这正是现代光遗传学的标志性奠基工作之一。 他随后更是通过团队与人合作，开发了微创深部光纤植入、腺相关病毒（AAV）靶向递送，以及多色光控工具箱，将一个微生物分子转变为全球神经科学家皆可使用的标准化工具。 卡尔·戴塞洛斯（Karl Deisseroth）、彼得·黑格曼（Peter Hegemann）、格奥尔格·纳格尔（Georg Nagel）三位生物学家是名副其实的光遗传学奠基人，获得2026年诺贝尔生理学或医学奖实至名归。 而2005年以后的发展，则是光遗传学能拿下诺贝尔奖的重要沉淀。 2005年8月，戴塞洛斯团队发表的划时代论文《Millisecond-timescale,genetically targeted optical control of neural activity》，标志着现代光遗传学技术的正式诞生。并在随后的综述，将其正式命名为「Optogenetics」。 2006~2010年，引入NpHR实现光控抑制[17]，光遗传学从控制神经元，发展为脑回路研究，且实现对活体大脑指定细胞进行毫秒级光控制。 戴塞洛斯团队开发了微创微型植入式光纤系统（Optical Fiber System）[18]，使光线能够穿透皮层，精准照射至清醒自由活动动物的深部脑核团。例如，杏仁核、伏隔核。 同时，结合重组腺相关病毒（rAAV）、Cre-LoxP重组酶系统以及细胞特异性启动子，实现了对特定脑区、特定类型神经元的精准基因表达，例如，多巴胺能、GABA能。 2010年以后，实现不同速度的通道开关，并且从蓝光拓展到了多种多样的光谱[19][20]。 2012年，结构生物学突破，实现对视蛋白的工程化改造和优化[21]。 2015年以后实现无光纤技术，可无线控制脑、脊髓和外周神经，动物自由活动时也能刺激[22]。 2020年，戴塞洛斯团队利用高敏红移通道蛋白（ChRmine），实现经颅光遗传学（Transcranial Optogenetics），在小鼠上实现最高7 mm深度进行毫秒级控制，且无需颅内光纤手术[23]。 在读、写、实时反馈控制脑方面，光遗传学显示出了它的非凡潜力。 2021年，研究者通过AAV病毒把红移通道视紫红质基因（ChrimsonR）导入残存视网膜神经节细胞中，第一次在人类身上实现真正的恢复部分视觉[24]。 2025年以后，光遗传学开始真正进入临床转化阶段，尤其是视力障碍的治疗。另外在帕金森氏症、自闭症、精神分裂症、药物滥用、焦虑症、重性抑郁障碍等领域的治疗，也带来了全新的未来展望。 光遗传学之所以现在才获得诺奖，并不是因为它不够重要。 相反，它非常的重要，只不过用20年的时间，更加坚实的证明了它的广泛、可靠，以及不可替代性。 而且，诺贝尔生理学或医学奖其实也有一个重要特点——以人为本。 2020年以后，光遗传学才有重要的临床转化，是它才被授予诺奖的根本原因。 而光遗传学的宝藏其实才刚刚开启，它等待着人类未来的继续挖掘。 当然，要挖掘好这个保障，光敏感度不足、病毒/微生物蛋白的免疫问题、细胞类型靶向、跨物种差异，以及临床终点设计，依旧是未来亟待解决的问题[25]。 …… 开篇我说，光遗传学，可以说是来自阳光对人类的馈赠。 但这个馈赠本与人类失之交臂，是当代生物医学的发展，让这个馈赠再次回到了人类手里。 《参考文献》 [1]er,Eglof,et al."Schiff bases in biological systems." 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